La chiesa è un punto di riferimento religioso per la comunità portoghese a Roma. La sua fondazione risale al 1445 per volontà del cardinale Antonio Martinez de Chaves. Sorse sul luogo dove già era presente un ospizio fondato nel 1367, durante il pontificato di Urbano V, dalla nobildonna Guiomar da Lisbona per l’accoglienza dei pellegrini provenienti dal Portogallo.
La chiesa venne poi posta sotto la protezione dell'ambasciatore portoghese presso la Santa Sede, il quale decise i lavori di ampliamento della cappella originaria affidandoli nel 1638 a Martino Longhi il Giovane, a cui subentrò nel 1674 Carlo Rainaldi.
In seguito all'occupazione napoleonica di Roma, nel 1799 la chiesa e l'ospizio vennero chiusi e venduti all'asta. La proprietà tornò poi al governo portoghese nel 1814 che, dopo importanti opere di restauro, nel 1842 riaprì al culto la struttura.