Kościół stał się religijnym punktem odniesienia dla społeczności portugalskiej w Rzymie. Został założony w roku 1445 z woli kardynała Antonio Martineza de Chaves. Powstał w miejscu, w którym istniało już hospicjum utworzone przez szlachciankę Guiomar z Lizbony w czasach pontyfikatu Urbana V, dokładnie w roku 1367, aby gościć pielgrzymów z Portugalii.
Kościół znalazł się wówczas pod opieką ambasadora Portugalii przy Stolicy Apostolskiej, który podjął decyzję o rozbudowie pierwotnej kaplicy, powierzając ją Martinowi Longhiemu Młodszemu w roku 1638, którego w 1674 roku, zastąpił Carlo Rainaldi.
Po napoleońskiej okupacji Rzymu w 1799 roku kościół i hospicjum zostały zamknięte i sprzedane na licytacji. W 1814 roku posiadłość wróciła do rządu portugalskiego, który po gruntownych pracach renowacyjnych ponownie udostępnił obiekt na cele kultu religijnego w 1842 roku.