Według tradycji kościół ten powstał w miejscu, gdzie przebywał i nauczał św. Paweł apostoł podczas swojego pobytu w Rzymie. Początkowo został on przekształcony w kaplicę, a następnie, w IV wieku, w kościół. Dopiero w 1594 r. kościół przekazano pod opiekę wspólnocie Augustianów Bosych, którzy w 1619 r. oddali go w ręce Trzeciego Zakonu Regularnego św. Franciszka, który natychmiast przystąpił do odbudowy kościoła i założył w nim miejsce formacji i studiów tzw. Collegium Siculum.
W 2014 roku, na mocy koncesji Wikariatu Rzymskiego, miejsce to zostało przekazane prawosławnej wspólnocie bułgarskiej, a kościół stał się cerkwią. Jest to ważny punkt odniesienia dla społeczności prawosławnej, która gromadzi się tam na niedzielnych celebracjach liturgii oraz na modlitwie.
