A igreja é um marco religioso para a comunidade portuguesa em Roma. Sua fundação data de 1445 por testamento do Cardeal Antonio Martinez de Chaves. Foi construído no local onde já existia um hospício fundado em 1367, durante o pontificado de Urbano V, pela nobre Guiomar de Lisboa para acolhimento de peregrinos vindos de Portugal.
A igreja foi então colocada sob a proteção do embaixador de Portugal junto da Santa Sé, que decidiu pelas obras de ampliação da primitiva capela, confiando-as em 1638 a Martino Longhi, o Moço, que foi substituído em 1674 por Carlo Rainaldi.
Após a ocupação napoleônica de Roma, em 1799 a igreja e o hospício foram fechados e vendidos em leilão. A propriedade voltou então para o governo português em 1814 que, após grandes obras de restauro, reabriu a estrutura para o culto em 1842.