A igreja de Santa Prisca ergue-se na zona onde a tradição situa a presença do mais antigo culto cristão do Aventino. São os “titulus Aquilae et Priscillae“, os pais de Santa Prisca, batizado por São Pedro aos 13 anos e mártir do primeiro século. A mesma tradição indica neste lugar os vestígios dos dois apóstolos San Pietro e San Paolo.
No século III, durante o pontificado do Papa Eutichiano, foi encontrado o corpo de Santa Prisca e o local de culto foi-lhe dedicado. Segundo a hagiografia, Santa Prisca, durante o império de Cláudio, foi presa por se recusar a venerar o deus Apolo. Por causa de sua fé incorruptível, ela foi açoitada e depois condenada à morte entre as feras no Circus Maximus. Por algum milagre, porém, os leões prostraram-se a seus pés. Mais tarde, a santa foi jogada na fogueira, mas as chamas também a deixaram ilesa. Para matá-la, levaram-na ao décimo miliário da Via Ostiense e a decapitaram.
A "domus Priscae" é conhecida como um dos centros cristãos mais importantes. Depois de vários restauros, um deles também devido à devastação causada pelos normandos de Roberto de Guiscardo em 1084, em 1599 adquiriu o aspecto que hoje se vê.
