Die Kirche St. Prisca steht an dem Ort, an dem der Überlieferung nach der älteste christliche Kult auf dem Aventin stattfand. Es handelt sich um den 'titulus Aquilae et Priscillae', die Eltern der heiligen Prisca, die im Alter von 13 Jahren von Petrus getauft wurde und im 1. Jahrhundert den Märtyrertod erlitt. Die gleiche Überlieferung verweist auf die Spuren der beiden Apostel Petrus und Paulus an diesem Ort.
Im 3. Jahrhundert, während des Pontifikats von Papst Eutychianus, wurde der Leichnam der heiligen Prisca gefunden und die Kultstätte wurde ihr gewidmet. Der Hagiographie zufolge wurde die heilige Prisca während des Kaiserreichs von Claudius inhaftiert, weil sie sich weigerte, den Gott Apollo anzubeten. Wegen ihres unbestechlichen Glaubens wurde sie ausgepeitscht und anschließend zum Tod durch Raubtiere im Circus Maximus verurteilt. Wie durch ein Wunder warfen sich die Löwen jedoch vor ihr nieder. Später wurde die Heilige auf den Scheiterhaufen geworfen, aber selbst die Flammen ließen sie unversehrt. Um sie zu töten, führte man sie dann zur Abschnitt „an der zehnten Meile“ an der Via Ostiense, wo man sie enthauptete.
Die "domus Priscae" ist als eines der wichtigsten christlichen Zentren bekannt. Nach mehreren Restaurierungen, von denen eine auch auf die Verwüstung durch die Normannen von Robert Guiscard im Jahr 1084 zurückzuführen ist, erhielt sie 1599 ihr heutiges Aussehen.