L’église de Sainte Prisca se trouve dans la zone où la tradition situe la présence du plus ancien culte chrétien sur la colline Aventino. Il s'agit du “titulus Aquilae et Priscillae", les parents de sainte Prisca, baptisée par saint Pierre à l’âge de 13 ans et martyrisée au Ier siècle. La même tradition indique les traces des deux apôtres saint Pierre et saint Paul en ce lieu.
Au IIIe siècle, sous le pontificat du pape Eutychien, le corps de sainte Prisca fut retrouvé et le lieu de culte lui fut alors dédié. Selon l’hagiographie, sous l’empéreur Claudio, sainte Prisca fut emprisonnée pour avoir refusé de vénérer le dieu Apollon. En raison de sa foi incorruptible, elle fut fouettée puis condamnée à mort jettée aux animaux du Cirque Massimo. Cependant, par miracle, les lions se prosternèrent à ses pieds. Plus tard, la sainte fut jetée sur le bûcher, mais les flammes ne la blessèrent pas. Pour la tuer, ils la conduisirent au dixième milliaire de la Via Ostiense et la décapitèrent.
La "domus Priscae" est connue comme l'un des plus importants centres chrétiens. Après plusieurs restaurations, dont l'une est due à la dévastation causée par les Normands de Robert Guiscard en 1084, elle a acquis en 1599 l'aspect que nous lui connaissons aujourd'hui.
