L’imperatore Costantino fu il committente di questa basilica nel IV secolo d.C., dando il nome di Basilica Apostolorum in onore degli apostoli Pietro e Paolo, le cui sacre reliquie erano state qui custodite per circa cinquant’anni a partire dalle persecuzioni di Valeriano, nel III secolo d.C.
Solo successivamente il titolo è stato convertito in chiesa di San Sebastiano, in onore del soldato martirizzato al tempo di Diocleziano, le cui spoglie, conservate nella catacomba limitrofa, avevano animato con sempre più forza il culto dedicatogli.
È stata eretta parrocchia nel 1714 da papa Clemente XI, che l’affidò alle cure dei monaci cistercensi. Nel 1826 papa Leone XII la diede in gestione ai sacerdoti dell’Ordine dei Frati Minori, che la custodiscono ancora oggi.
Infine, il 3 maggio 1957, San Sebastiano divenne protettore dei Vigili Urbani d’Italia grazie alla proclamazione di papa Pio XII. Ancora oggi il 20 gennaio, festa di San Sebastiano, il Corpo dei Vigili Urbani di Roma Capitale celebra il santo con una solenne cerimonia.