El emperador Constantino fue el mecenas de esta basílica en el siglo IV d.C., dándole el nombre de Basílica Apostolorum en honor de los Apóstoles Pedro y Pablo, cuyas sagradas reliquias se habían conservado aquí durante unos cincuenta años desde las persecuciones de Valeriano en el siglo III d.C.
Sólo más tarde se convirtió en iglesia de San Sebastián, en honor del soldado martirizado en tiempos de Diocleciano, cuyos restos, conservados en la catacumba vecina, habían animado cada vez más el culto que se le dedicaba.
Fue erigida como parroquia en 1714 por el Papa Clemente XI, que la confió al cuidado de los monjes cistercienses. En 1826 el Papa León XII la confió a los sacerdotes de la Orden de los Frailes Menores, que la siguen custodiando en la actualidad.
Finalmente, el 3 de mayo de 1957, San Sebastián se convirtió en el patrón de la Policía Municipal de Italia gracias a la proclamación del Papa Pío XII. Todavía hoy, el 20 de enero, fiesta de san Sebastián, el Cuerpo de Policía Municipal de la capital de Roma celebra al santo con una solemne ceremonia.
