En el año 258 el emperador Valeriano promulgó un edicto por el que se ordenaba la muerte de todos los obispos, presbíteros y diáconos. Entre estos se encontraba también San Lorenzo, un diácono de origen español, a quien está dedicada la basílica y que aún hoy conserva sus reliquias.
La tradición indica que su martirio tuvo lugar sobre una parrilla ardiendo, en el mismo lugar donde hoy se alza la estructura edificada por el emperador Constantino.
El edificio actual es la fusión de dos estructuras precedentes, una construida hacia finales del siglo VI y la otra a principios del siglo XIII. Durante la Segunda Guerra Mundial, la catedral fue completamente destruida debido a los bombardeos de los aliados, para luego ser reconstruida sobre sus escombros. Muchos de los frescos se perdieron, mientras que los restos de la antigua iglesia se recogieron donde hoy se encuentra el cementerio de Verano.
