En 258, l'empereur Valérien publia un édit qui prévoyait le meurtre de tous les évêques, prêtres et diacres. Parmi ceux-ci se trouvait également Saint Laurent, un diacre d'origine espagnole, à qui la basilique est dédiée et en conserve encore les reliques.
La tradition indique que le martyre eu lieu sur un gril brûlant, juste à l'endroit où se dresse aujourd'hui la structure construite par l'empereur Constantin.
L'édifice actuel est la fusion de deux structures antérieures, l'une construite vers la fin du VIe siècle et l'autre au début du XIIIe. Pendant la seconde guerre mondiale, la cathédrale fut entièrement détruite par les bombardements des alliés, puis reconstruite sur les ruines. De nombreuses fresques furent détruites, tandis que les vestiges de l'ancienne église ont été recueillis à l'endroit où se trouve aujourd'hui le cimetière du Verano.
