Em 258, o imperador Valeriano emitiu um decreto que previa a morte de todos os bispos, presbíteros e diáconos. Entre estes estava também São Lourenço, diácono de origem espanhola, a quem é dedicada a basílica e que ainda conserva as suas relíquias.
A tradição indica que o martírio ocorreu sobre uma grelha em chamas, bem no local onde hoje se encontra a estrutura construída pelo imperador Constantino.
O edifício atual é a fusão de duas estruturas anteriores, uma construída no final do século VI e outra no início do século XIII. Durante a Segunda Guerra Mundial, a catedral foi completamente destruída pelo bombardeio dos Aliados e depois reconstruída sobre as ruínas. Numerosos afrescos foram perdidos, enquanto os restos da antiga igreja foram recolhidos onde hoje está localizado o cemitério de Verano.
