W 258 roku cesarz Walerian wydał edykt nakazujący wymordowanie wszystkich biskupów, prezbiterów i diakonów. Wśród nich był także św. Wawrzyniec, diakon pochodzenia hiszpańskiego, któremu poświęcona została bazylika, w której, po dziś dzień, przechowywane są jego relikwie.
Tradycja wskazuje, że męczeństwo świętego miało miejsce nad rozpaloną kratownicą, dokładnie w miejscu, gdzie dziś stoi gmach wybudowany przez cesarza Konstantyna.
Obecny budynek jest połączeniem dwóch poprzednich budowli, pierwszej, zbudowanej pod koniec VI wieku, oraz drugiej, na początku XIII wieku. Podczas II wojny światowej katedra została doszczętnie zniszczona przez bombardowania Aliantów, a następnie odbudowana w miejscu gruzów. Liczne freski zaginęły, a pozostałości starożytnego kościoła, które udało się zebrać, złożono w miejscu, gdzie obecnie znajduje się cmentarz „Verano”.
