A basílica papal de Santa Maria Maior é o santuário mariano mais importante e mais antigo do Ocidente, e é a única das basílicas papais que manteve intacto o seu aspeto cristão primitivo. Enriquecendo-o com acréscimos posteriores, todas as intervenções respeitaram o plano original que, tradicionalmente, era considerado fruto de um desígnio divino. De acordo com a história da fundação, a Virgem Maria apareceu em sonho ao patrício João e ao Papa Libério, esortando-os a construirem uma igreja a ela dedicada no local exato onde cairia neve. Na manhã de 5 de agosto de 358, em pleno verão, viram o perímetro traçado pela neve no monte do Esquilino, o mais alto dos montes romanos. Ainda hoje, a milagrosa queda de neve é comemorada com pétalas brancas que, durante a liturgia, caem do teto da basílica. A tradição enobrece Santa Maria Maior como uma relíquia mariana, desejada e projetada pela própria Mãe de Deus.
A Basílica abriga o ícone mariano mais importante, a Salus Populi Romani. A tradição atribui a imagem a São Lucas, evangelista e padroeiro dos pintores. O Papa Francisco coloca as suas viagens apostólicas sob a proteção da Salus, que costuma visitar antes de partir e depois de voltar.
A relíquia do Sagrado Berço, a manjedoura em que foi colocado o menino Jesus, recorda a importância de Santa Maria Maior como a Belém do Ocidente. Aqui, pela primeira vez, se celebrou a missa na noite de Natal e durante séculos os Papas iam à Basílica mantendo este costume.
Entre as relíquias mais importantes, a basílica abriga os restos mortais de São Matias e São Gerònimo.
Em Santa Maria Maior, o Papa Adriano II acolheu os Santos Cirilo e Metódio em 867 e aprovou o uso do eslavo antigo na liturgia.
Sete papas estão sepultados na Basílica de Santa Maria Maior.