Hoy en día sigue considerándose la iglesia nacional francesa y es famosa también por las obras maestras de grandes artistas como Caravaggio, Domenichino y Guido Reni, que se encuentran en su interior.
Fue fundada por el cardenal Julio Medici (después Papa Clemente VII) en 1518 para acoger a la numerosa comunidad francesa de Roma, que a finales del siglo XV solo contaba con una sencilla capilla y un hospital dedicado a San Ludovico cerca de San Andrea della Valle. El proyecto de la estructura arquitectónica será finalizado por Domenico Fontana. Las obras terminaron el 8 de octubre de 1589 con la consiguiente consagración de la iglesia a San Luis de los franceses.
Artísticamente, la iglesia es una exaltación y un tributo a Francia, gracias a la representación de sus santos como san Luis, santa Clotilde y san Juan de Valois y de sus personajes históricos como Carlo Magno.