Ainda hoje é considerada a igreja nacional francesa e também é famosa pelas obras-primas de grandes artistas como Caravaggio, Domenichino e Guido Reni, presentes em seu interior.
Foi fundado pelo Cardeal Giulio dei Medici (mais tarde Papa Clemente VII) em 1518 para acolher a grande comunidade francesa de Roma, que no final do século XV tinha como referência apenas uma singela capela e um hospital dedicado a San Ludovico perto de Sant 'Andrea do vale. O projeto da estrutura arquitetônica será executado por Domenico Fontana. As obras terminaram em 8 de outubro de 1589, com a consequente consagração da igreja a San Luigi dei Francesi.
Artisticamente, a igreja é uma exaltação e uma homenagem à França, graças à representação de seus santos como São Luís, Santa Clotilde e São João de Valois e suas figuras históricas como Carlos Magno..