Selon la tradition, la Vierge Marie, en se présentant en songe au patricien Giovanni et au pape Libère, sollicita la construction d'un édifice qui lui serait dédié, à un endroit qui leur aurait été indiqué par un événement miraculeux. Ainsi, le 5 août 358, la colline de l'Esquilin fut recouverte de neige.
Grâce au financement du patricien Giovanni, le Pape initia la construction de l'église, dont il ne reste plus aucune trace aujourd'hui. Par contre, la basilique actuelle remonte au Vème siècle après JC, lorsque le Pape Sixte III alloua des fonds pour sa construction suite à la proclamation de Marie Theotòkos (Mère de Dieu) par le Concile d'Ephèse en 431.
C'est précisément à l'intérieur de cette église, aujourd'hui point de référence pour la communauté slovène de Rome, qu'à Noël 867, les deux frères Cyrille et Méthode furent accueillis par le pape Adrien II, qui en cette occasion approuva solennellement l'usage des livres liturgiques en langue slave.
À juste titre, aujourd'hui encore, en Slovénie, les deux frères sont célébrés comme Apôtres, pour le fait que leur passage en terre Slovène favorisa la consolidation du christianisme.