En 1622, unos franciscanos españoles compraron el terreno donde hoy se levanta la iglesia para iniciar la construcción de un lugar santo dedicado a San Isidro, el santo campesino de Madrid, que había sido canonizado por el Papa Gregorio XV en esa misma época.
Sin embargo, dos años más tarde la iglesia aún no estaba terminada, por lo que el Hermano Luke Ward junto con varios franciscanos irlandeses -que habían huido de su país natal tras las persecuciones protestantes-, la compraron y transformaron las estructuras vecinas en un colegio que aún hoy administra la comunidad. Por esta razón, la iglesia muy pronto se convirtió en la Iglesia Nacional de Irlanda en Roma.
