En 1622, des franciscains espagnols achetèrent le terrain où se trouve aujourd'hui l'église, afin de commencer la construction d'un lieu saint dédié à saint Isidore, le saint paysan de Madrid, qui avait été canonisé par le pape Grégoire XV à cette même époque. Deux ans plus tard, l'église n'était toujours pas achevée. Le frère Luke Ward et ses frères franciscains irlandais, qui avaient fui leur pays natal à la suite des persécutions protestantes, l'achetèrent et transformèrent les structures voisines en un collège qui est encore aujourd'hui administré par la communauté. C'est pourquoi l'église devint bientôt l'Église nationale d'Irlande à Rome.
