Le territoire sur lequel se dresse aujourd'hui l'église occupait une grande partie des anciens thermes de Dioclétien, mais en 1561 le pape Pie IV, sur les conseils du prêtre Antonio Lo Duca, y fit construire un magnifique temple. Cet endroit a été choisi pour une vision que le prêtre lui-même avait eue. Un faisceau de lumière, en effet, avec à l'intérieur sept martyrs tués lors de la construction des thermes mêmes, lui était apparu à ce lieu précis. C'est pourquoi Antonio Lo Duca avait voulu à tout prix que la nouvelle église soit dédiée à la fois aux Martyrs et aux Anges, auxquels il était particulièrement dévot.
Michel-Ange, désormais âgé de 86 ans, fut chargé de cette tâche, et conçut la structure en intégrant magistralement le bâtiment sacré aux thermes. Par exemple, la façade de forme concave n'est autre qu'une des anciennes absides du calidarium thermal.
Sur le splendide plancher, le pape Clément XI inaugura en 1702 un cadran solaire de 45 mètres (qui indique midi, le changement des saisons et même certaines constellations), de Francesco Bianchini, qui s’est inspiré de l'astronome Gian Domenico Grassini.
À ce jour, la basilique est reconnue comme un lieu dédié aux célébrations officielles de la République italienne, précisément en raison de son importance historique, religieuse et culturelle qui a permis sa transformation en un point de référence pour l'unité spirituelle de l'Italie.