Dentro de la basílica se conservan todavía hoy los restos de san Cirilo (particularmente querido por la comunidad de la República Checa) y san Metodio, hermanos originarios de Salónica, que en el año 863, después de traducir los textos litúrgicos eslavos, llegaron a Roma para que el Papa Adriano II los aprobara.
Poco después del viaje san Cirilo enfermó pero decidió entrar de todos modos en el monasterio de los monjes griegos de la basílica de Santa Práxedes donde acabó muriendo en el año 869, con 42 años. Su hermano Metodio consiguió obtener el permiso para enterrar los restos del santo en la basílica de San Clemente, para que su hermano pudiera reposar al lado del Papa Clemente, cuyas reliquias había traído a Roma.
La iglesia actual fue construida hacia el siglo XII sobre los cimientos de varios edificios que se habían superpuesto uno sobre otro a lo largo de los siglos, empezando por el primer nivel que se remonta al siglo II d.C.
