No interior da basílica ainda se conservam os restos mortais de São Cirilo (particularmente querido pela comunidade da República Tcheca) e Metódio, irmãos originários de Tessalônica, que em 863, após traduzirem os textos litúrgicos eslavos, chegaram a Roma para aprovação do Papa Adriano II.
Pouco depois da viagem, San Cirillo adoeceu, mas mesmo assim decidiu entrar no mosteiro dos monges gregos na basílica de Santa Prassede onde, no entanto, morreu em 869, aos 42 anos. Finalmente, seu irmão Metódio conseguiu obter permissão para enterrar os restos mortais do santo na basílica de San Clemente, para que seu irmão pudesse descansar ao lado do Papa Clemente cujas relíquias ele havia trazido para Roma.
A atual igreja foi construída por volta do século XII sobre as fundações de vários edifícios que ao longo dos séculos se sobrepuseram uns aos outros a partir do primeiro nível que remonta ao século II dC.
