Pierwotny kościół, którego początki sięgają średniowiecza, podlegający wówczas pod zarząd Mnichów Celestynów, biorących swoją nazwę od imienia założyciela św. Celestyna V, został definitywnie zburzony, aby postawić większą konstrukcję, której budowy podjęli się franciszkanie w roku 1400. Ci, wraz z rozpowszechnieniem się wiadomości, że kościół zawiera wspomnienie św. Piotra, dostrzegli potrzebę natychmiastowej jego odnowy. W rzeczywistości świątynia stoi w miejscu, gdzie według jednej z tradycji ukrzyżowano apostoła Piotra.
Nowy budynek został sfinansowany przez hiszpańską rodzinę królewską Ferdynanda V i Izabelę Kastylijską, jako wypełnienie przysięgi złożonej w celu narodzin upragnionego dziedzica tronu, w latach 1481-1500. W latach 1502-1509 słynny architekt Donato Bramante zbudował majestatyczną świątynię, położoną na prawo od kościoła, dokładnie w miejscu, gdzie według legendy ukrzyżowano św. Piotra z głową skierowaną w dół.